超高分辨率质谱成像系统TransMIT AP-SMALDI 10在生物学研究中的应用

TransMIT AP-SMALDI 10质谱成像系统问世后,在生命科学领域展示了绝对优势,已经应用于不同组织中多种内源性物质的可视化检测,如脂类、多肽、蛋白质、核酸和糖类等,以及外源性物质检测,如药物及其代谢产物。多项研究成果发表于Nature Methods、Angewandte Chemie International Edition,The Plant Journal, Analytical Chemistry,Analytical and Bioanalytical Chemistry等国际知名期刊上。

1 应用 TransMIT AP-SMALDI 10研究脂类分子的组织空间特异性分布

脂类代谢异常是引发多种疾病的重要原因,研究脂类分子的组织空间特异性分布对于阐明脂代谢异常疾病的机制具有重要意义。下图1中所示为小鼠膀胱组织内磷脂分子的分布特征。采用高空间分辨率成像能够实现离子成像(图1a)和组织染色(图1b)的完美对接,精准定位不同磷脂分子在组织中的特异性分布。当空间分辨率提升到3μm时,细微的差异得以揭示,如图1d中的膀胱组织肌层(绿色)和上皮层(红色)可明显区分开来。因此同传统染色方法相比,TransMIT AP-SMALDI 10系统可以提供高度特异磷脂分子在不同类型细胞中的分布,获得更为详尽的组织化学信息。

2 应用TransMIT AP-SMALDI 10研究肿瘤相关生物标记物的组织空间特异性分布

在肿瘤学领域,生物标志物一直是研究热点。作为个体化医疗的“关键词” 之一,其相关研究方兴未艾。质谱成像技术的诞生,为发现肿瘤标志物的组织特异性提供了不可替代的技术手段。TransMIT AP-SMALDI 10系统可以同时提供高空间分辨率和高质量分辨率,为准确捕捉标记物提供了双重保障。以人非小细胞肺癌诱导重症联合免疫缺陷小鼠模型为例,在肿瘤组织的坏死部位发现了少量LPC存在(图2c绿色),而坏死部位的细胞开始退化,同时出现了脂类的降解产物。因此,可以通过发现未知分子的分布情况,获取肿瘤发生过程中的分子变化特征,以判断肿瘤所处的不同阶段,为肿瘤研究提供更为详尽、精准的判断依据。

此外,TransMIT AP-SMALDI 10的高质量精度和分辨率为脂类的精确分析提供了保证。当质量窗口为Δm/z=0.1时,健康组织和肿瘤组织无法区分开(图2d),而当质量窗口为Δm/z=0.01时(图2 e、g、f),则能把两种组织明确的区分开,获得更为可靠、准确的成像结果。

3 应用TransMIT AP-SMALDI 10研究药物分子的组织空间特异性分布

研究药物分子及其代谢产物在动物组织中的空间分布是质谱成像技术的主要应用方向之一。与传统放射自显影方法相比,质谱成像技术的主要优势是能够实现无标记检测和准确区分药物及其代谢产物。以往用于药物成像分析的分辨率普遍较低,不足以检测药物分子在组织中的空间分布。图3所示为应用TransMIT AP-SMALDI 10系统可视化抗肿瘤药物伊马替尼(图3-Ⅰ、3-Ⅱ)和异环磷酰胺(图3-Ⅲ)在小鼠肾脏组织中的分布,获得特异药物分子在组织中的精确定位,为肿瘤的靶向研究提供更为精准的信息。

4 应用TransMIT AP-SMALDI 10研究植物次生代谢物组织空间特异性分布

毫无疑问天然产物是人类药物开发的宝库。质谱成像技术为天然产物化学家和植物学家提供了新的研究思路和手段。以“国老”甘草为例,其根茎中的黄酮类和皂苷类成分得到了精确的定位。如图4所示,TransMIT AP-SMALDI 10系统的高质量分辨率和质量精度确保了具有相同平均质量、紧密相邻的两个峰能够被分离出合适的选择性离子图像。图4b所示m/z相差0.02098的两个离子呈现出差异性,在甘草根茎中的数量和空间分布截然不同。如采用低质量分辨率质谱成像,甘草酸(m/z 861.36676)和甘草皂苷G2(m/z 861.38721)无法区分开,因此高空间分辨率和高质量分辨率是准确可视化平均质量相同的化合物的可靠保证。

5 应用TransMIT AP-SMALDI 10研究昆虫内源性代谢物的空间分布

昆虫在“生物圈”扮演着很重要的角色,在很多方面起到传播媒介的作用,但有些昆虫也会对人类产生威胁,能够通过释放毒液或叮咬对人类造成伤害,比如斯氏按蚊能够携带疟原虫引发疟疾的传播。TransMIT AP-SMALDI 10高空间分辨率的特性为体积极小的生物体成像提供了完美的解决方案。如下图所示,该系统清晰地呈现了脂类物质在斯氏按蚊头部、胸部、腹部的空间分布,为昆虫研究提供了一个全新的技术手段。

6 TransMIT AP-SMALDI 10在单细胞研究中的应用

细胞是组成生命体的基本单元,了解一个细胞中发生的事件对于我们认识生命过程有重要意义。由于细胞的异质性,在群体细胞乃至组织水平上的采样可能已经使得一些重要的分子信息淹没在大量正常细胞中而被遗漏掉了。TransMIT AP-SMALDI 10系统为客户提供了单细胞质谱成像分析方案,能够可视化单细胞中的重要代谢物。如下图6所示,首次实现了单个Hela细胞中多种物质的精确区分和精准定位,为单细胞内研究提供了坚实的技术支撑。

参考文献:

1、 Kompauer M, Heiles S, Spengler B. Atmospheric pressure MALDI mass spectrometry imaging of tissues and cells at 1.4-[mu] m lateral resolution[J]. Nature methods, 2017, 14(1): 90-96.

2、 Kompauer M, Heiles S, Spengler B. Autofocusing MALDI mass spectrometry imaging of tissue sections and 3D chemical topography of nonflat surfaces[J].Nature methods, 2017, 14(12): 1156.

3、 Khalil S M, Römpp A, Pretzel J, et al. Phospholipid topography of whole-body sections of the anopheles stephensi mosquito, characterized by high-resolution atmospheric-pressure scanning microprobe matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry imaging[J]. Analytical chemistry, 2015, 87(22): 11309-11316.

4、 Li B, Bhandari D R, Janfelt C, et al. Natural products in Glycyrrhiza glabra (licorice) rhizome imaged at the cellular level by atmospheric pressure matrix‐assisted laser desorption/ionization tandem mass spectrometry imaging[J]. The Plant Journal, 2014, 80(1): 161-171.

5、 Römpp A, Spengler B. Mass spectrometry imaging with high resolution in mass and space[J]. Histochemistry and cell biology, 2013, 139(6): 759-783.

6、 Schober Y, Guenther S, Spengler B, et al. Single cell matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry imaging[J]. Analytical chemistry, 2012, 84(15): 6293-6297.

7、 Römpp A, Guenther S, Takats Z, et al. Mass spectrometry imaging with high resolution in mass and space (HR2 MSI) for reliable investigation of drug compound distributions on the cellular level[J]. Analytical and bioanalytical chemistry, 2011, 401(1): 65-73.

8、 Römpp A, Guenther S, Schober Y, et al. Histology by mass spectrometry: label‐free tissue characterization obtained from high‐accuracy bioanalytical imaging[J]. Angewandte chemie international edition, 2010, 49(22): 3834-3838.

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